Помимо опухолевых маркеров, которые относятся к сывороточным маркерам рака молочной железы, существуют и определяются тканевые маркеры. Основные тканевые маркеры, используемые при раке молочной железы– рецепторы стероидных гормонов, S – фаза и плоидность.
В повседневной практике используются чаще всего рецепторы стероидных гормонов. Гормональная зависимость и гормональная чувствительность органов женской репродуктивной системы связаны с наличием в них стероидных рецепторов.
Последние являются высокоспецифиными белковыми структурами, связывающими определенные гормоны. вязывание гормонов с рецепторами следует рассматривать в качестве пусковой стадии в осуществлении гормонального воздействия. Клетки опухоли, в которых отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, не могут подвергаться влиянию гормонов, циркулирующих в организме. Согласно данным литературы, при раке молочной железы опухоль в 60 – 70 % случаев положительная по РЭ или РП. Среди опухолей не содержащих рецепторов к стероидным гормонам, в 2 раза чаще обнаруживаются эстроген-рецептор-отрицательные опухоли, чем прогестерон-рецептор-отрицаетльные.
Для чего используют определение рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли молочной железы?
1. Прежде всего, внедрение в клиническую практику методов определения рецепторов эсторогенов и прогестерона дало возможность выявить опухоли, чувствительные к эндокринной терапии. Эта идея была высказана еще в конце 60 годов. Соответственно, при рецептор-положительных опухолях назначается эндокринное лечение, а при рецептор-отрицательных – химио- или химиолучевое лечение. 60 %опухолей, положительных по рецепторам эстрогенов отвечает на гормонотерапию в противоположность к отрицательной группе. Еще большее внимание при выборе метода лечения следует уделять рецепторам прогестерона. Их присутствие в опухоли является наиболее значимым критерием ее гормончувствительности. И больным с такими опухолями безусловно показана эндокринная терапия.
2. Определение рецепторов стероидных гормонов в опухоль молочной железы позволяет не только выбрать метод лечения, но также в определенной степени составить прогноз заболевания, как при первичном, так и при метастатическом раке молочной железы. Так, не леченые пациенты с первичнодиагностированном раке молочной железы и отрицательными рецепторами эстрогенов имеют более высокий риск рецидива по сравнению с пациентами в аналогичной стадии заболевания с положительными рецепторами эстрогена. То же самое касается и больных, опухоли которых содержат рецепторы прогестерона – выживаемость без рецидивов и метастазов у них достоверно выше, чем у пациентов с опухолями, отрицательными по рецепторам прогестерона.
Для больных в менопаузе большое значение имеют рецепторы прогестерона. Такие больные имеют наибольшие показатели 10-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с теми, опухоли которых отрицательны по рецепторам прогестерона или положительны по эстрогеновым рецепторам. Для больных, находящихся в репродуктивном возрасте содержание рецепторов прогестерона менее значимо, чем для больных в менопаузе, а более значимо содержание рецепторов эстрогенов.
Таким образом, определение рецепторов стероидных гормонов используется в качестве тканевых маркеров, играющих важную роль в прогнозировании гормон-чувствительности и несколько меньшую роль в прогнозе течения заболевания. Однако, назнаячая эндокринную терапию больным, опухоли которых содержат рецепторы прогестерона и рецепторы эстрогена, клиницистам необходимо помнить, что в ряде случаем даже наличие в клетках опухоли этих рецепторов необязательно свидетельствует о чувствительности опухоли к гормонотерапии.
Существуют факторы, снижающие чувствительность клеток к гормонам без сколько-нибудь значительных изменений рецепторного аппарата. К таким факторам относится, например, эпидермальный фактор роста. Он продуцируется клетками опухоли или окружающими их стромальными клетками. Синтез этого полипептида – один из путей ухода опухолевых клеток из-под рост-регулирующего контроля организма. Чувствительность клеток к стероидным гормонам в присутствии эпителиального фактора роста существенно снижается. Обнаружение в мембранной фракции опухолей рецепторов ЭФР свидетельствует о возможной гормонрезистентности опухоли. И, таким больным, видимо, в наибольшей степени показано интенсивное химиотерапевтическое или комбинированное лечение.
В отличие от РЭ и РП, для которых выявлена четкая обратная зависимость частоты экспрессии этих рецепторов от степени злокачественности опухоли, для рецпторов эпидермального фактоа роста выявлена достоверно прямая взаимосвязь частоты экспрессии со степенью злокачественности, особенно при протоковом и дольковом инвазивном раке. Особенно прогностически неблагоприятными являются опухоли молочной железы, в которых экспрессированы рецепторыЭФР при отсутствии рецепторов стероидных гормонов. Такие опухоли даже на ранних стадиях дают рецедивы и метастазы при отсутствии специфического послеоперационного лечения.
Ни один из показателей (ни рецепторы стероидных гормонов, ни рецепторы ЭФР) не обладают такой прогностической значимостью, как их сочетание. Одновременная же оценка чувствительности опухоли к эндокринной регуляции на уровне соответствующих рецепторов являетсяы одним из важнейших компонентов индивидуального прогнозирования течения заболевания и выбора адекватных методов лечения больных раком молочной железы. Для определения РЭСП, РЭ и РП используют иммунорадиологические методы.
К тканевым опухолевым маркерам относят S-фазу и плоидность, определяемые методом ДНК-метрии с использованием проточных цитофлюориметров. Метод основан на известном факте, что количественное содержание ДНК в клетке отражает стадии клеточного цикла, анализируемой популяции клеток. Применение флюоресцирующих красителей позволяет избирательно окрашивать только ДНК клетки, позволяя определить количество ДНК в исследуемой клеточной популяции и распределить клетки (в зависимости от количества в них ДНК) по фазам жизненного цикла.
Жизненный цикл представляет собой интервал между двумя митозами и составляет для животных клеток примерно 10 – 24 ч. За это время клетка проходит 4 фазы жизненного цикла.